鱼脑细胞对阿尔茨海默病的反应

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与人类相比，斑马鱼（Zebrafish）具有出色的再生能力：如果脑细胞由于疾病或损伤而丢失，它们很容易从所谓的祖细胞再生。德国神经退行性疾病研究中心（German Center for Neurodegenerative Diseases，DZNE）和德累斯顿理工大学（Technische Universität DresdenTUD）的研究人员用复杂的方法对这些祖细胞进行了详细的描述，并确定它们由八个不同的亚群组成。在一个淀粉样蛋白（阿尔茨海默病的一个标志）积累的鱼类模型中，只有这些种群中的一部分增加了增殖以恢复丢失的细胞。表征这些祖细胞增殖能力的分子基础将有助于确定治疗人类阿尔茨海默病的新候选靶分子。这项研究发表在《细胞报告》，（Cell Reports）上。

阿尔茨海默病的特点是在大脑中有毒的蛋白质积聚，即所谓的β淀粉样聚集物，导致神经元细胞死亡。”很多阿尔茨海默病研究都集中在防止神经元死亡上，”位于德累斯顿DZNE的Helmholtz年轻研究组（Helmholtz Young Investigator Group）组长、都柏林德累斯顿再生疗法中心（Center for Regenerative Therapies Dresden，CRTD）的研究人员、该研究的主要作者Caghan Kizil说。我们看到了另一种方法来诱导丢失细胞的再生。”

这是一项具有挑战性的任务，因为人类大脑的再生能力相当有限。成人大脑中有一些神经干细胞产生新的细胞，但它们只存在于两个限制区域，并且只产生少量的神经元。相比之下，斑马鱼很容易再生丢失的脑组织。

斑马鱼和哺乳动物在进化上是有联系的。因此，我们认为哺乳动物的再生能力是潜意识存在和进化的，” Kizil说。我们可以从研究斑马鱼的分子途径和细胞相互作用中学习，并利用这些知识更好地了解如何在小鼠和最终在人类中促进再生。”

在目前的研究中，研究人员使用“单细胞测序”对斑马鱼大脑中的细胞进行了前所未有的详细描述，这是一种对单个细胞中所有激活基因进行检测的复杂方法。Kizil和他的同事确定了8个迄今为止未知的不同祖先群体。当他们用阿尔茨海默病特有的毒性β淀粉样聚集物挑战大脑时，这些人群中的一些（但不是全部）增加了增殖并产生了新的细胞。

此外，研究人员还阐明了每个细胞群的分子程序是如何随着β淀粉样的变化而变化的。这些数据现在可以用来识别在淀粉样蛋白积累的鱼类模型中触发再生的候选基因。作为原则的证明，研究小组挑选了一种类似的候选物质，一种称为成纤维细胞生长因子8的信号分子，表明它能诱导对β淀粉样蛋白也有反应的祖细胞和干细胞群的增殖。

现在，研究人员已经确定了斑马鱼中对β淀粉样蛋白有反应而增殖的细胞群以及引发这种反应的分子途径，他们可以将这些数据应用于小鼠和人类。哺乳动物与这些新发现的斑马鱼祖先种群的等价物是什么？它们能通过适当的触发机制被诱导增殖吗？我们将首先使用鼠标作为模型系统来解决这些问题，” Kizil说，“但最终，我们希望我们的研究将揭示诱导再生作为人类阿尔茨海默病新治疗方法的策略。”

参考文献

Source：DZNE - German Center for Neurodegenerative Diseases

How fish brain cells react to Alzheimer's disease

Reference：

Mehmet Ilyas Cosacak, Prabesh Bhattarai, Susanne Reinhardt, Andreas Petzold, Andreas Dahl, Yixin Zhang, Caghan Kizil. Single-Cell Transcriptomics Analyses of Neural Stem Cell Heterogeneity and Contextual Plasticity in a Zebrafish Brain Model of Amyloid Toxicity. Cell Reports, 2019; 27 (4): 1307 DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.090

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